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Cancer cells are genetically unstable. That means genes in cancer cells are constantly mutating while cells are proliferating. Consequently, cells even within the same tumor are different: this heterogeneity makes cancer extremely difficult to treat. Since current treatment is bizdemo39650d on some biological characteristics of cancer cells, which may be only suitable for a cell subpopulation in a tumor. The remaining malignant cells are likely resistant to treatment due to their different biological characteristics. That is one of the major reasons why current therapy is generally ineffective. Another important reason for failure in cancer treatment is multidrug resistance (MDR) developed by cancer cells either inherited or induced by chemotherapy. Again, mechanisms for MDR vary from cell to cell, adding another layer of difficulty for treatment.

암 세포 유전자 안정 되지 않습니다. 즉, 세포 증식 하면서 암 세포에서 유전자 돌연변이 끊임없이 됩니다 것을 의미 합니다. 따라서, 같은 종양 내 에서도 셀은 다른:이 질 게 암 치료 하기가 매우 어렵습니다. 이후 현재 치료 종양에서 셀 subpopulation에 대 한 적합 한만 수 있습니다 암 세포의 몇 가지 생물 학적 특성을 기준으로 합니다. 나머지 악성 세포는 가능성이 다른 그들의 생물 학적 특성으로 인해 치료에 내성. 그는 왜 현재 치료는 일반적으로 효과적인 주요 이유 중 하나입니다. 암 치료에 실패에 대 한 또 다른 중요 한 이유는 multidrug 저항 (MDR) 상속 또는 화학 요법에 의해 유도 된 암 세포에 의해 개발. 다시 말하지만, MDR 메커니즘 치료에 대 한 어려움의 또 다른 레이어를 추가 셀에 다

Development of dammarane sapogenines

Dammarane sapogenins are a group of compounds found in plants, especially in araliaceae plants. The dammarane sapogenins backbone is a tetracyclic terpene of the dammarane series (Fig. 1). While plants (such as ginseng) containing those compounds have been extensively used for medicinal use in China and other Asian countries for thousands of years, extracts do not shown significant cancer killing activity. Starting from the 1980’s, a protopanaxadiol compound Rh2, was shown to possess strong anti-cancer activity and Rh2 has been the focus of attention over the past two decades. However, the amount of Rh2 in plants is extremely low. In order to obtain one gram of Rh2 hundreds of raw ginseng plants which has the highest Rh2 content among all plants would be needed. The extremely high cost of producing of Rh2 prevents it from becoming an anti- cancer drug candidate. Dammarane sapogenins are series of compounds derived from natural plants including ginseng, and produced through an advanced chemical technology. The chemical structures of dammarane sapogenins are similar to that of Rh2 and possess equal or more potent Rh2 analogs with anti-cancer activities. However, the cost is much lower than that of Rh2 rendering it a potential ideal anti-cancer candidate.

Dammarane sapogenines의 개발Dammarane sapogenins

 특히 두릅나무과 식물의에서 식물에서 발견 화합물의 그룹입니다. Dammarane sapogenins 백본 dammarane 시리즈 (그림 1)의 tetracyclic terpene입니다. 그 화합물을 포함 하는 (인삼)와 같은 식물 수천 년 동안 중국 및 기타 아시아 국가에서 의약품 사용을 위해 광범위 하 게 사용 되어 왔습니다, 추출 표시 되지 중요 한 암 활동을 죽이 않습니다. Protopanaxadiol 복합 1980 년대에서 시작 r h 2를가지고 강력한 제 암 성 활동 표시 했다 및 r h 2는 지난 2 년간 관심의 초점이 되었습니다. 그러나, 식물 r h 2의 양을 매우 낮습니다. R h 2의 1 그램을 얻기 위하여는 모든 식물 중 가장 높은 r h 2 콘텐츠 원시 인삼 식물의 수백을 필요한 것. R h 2의 생산의 높은 비용 안티-암 치료제 후보 되기에서 그것을 방지 합니다. Dammarane sapogenins는 일련의 화합물 등 인삼, 자연 식물에서 파생 하 고 고급 화학 기술을 통해 생산. Dammarane sapogenins의 화학 구조는 r h 2와 비슷한 고 제 암 성 활동을 동등 하거나 더 강력한 r h 2 유사 체. 그러나, 비용은 r h 2의 잠재적인 이상적인 항 암 후보 렌더링 보다 훨씬 낮습니다.

Major anti-cancer characteristics of dammarane sapogenins

Dammarane sapogenins act on cancer cells through the following pathways through a multi-targeting and multi-dimensional approach.

Dammarane sapogenins arrest cancer proliferation and induce cancer cell apoptosis through multiple mechanisms

Dammarane sapogenins as potential chemosensitizers

Dammarane sapogenins are potential cancer prevention agents

1. Dammarane sapogenins arrest cancer proliferation and induce cancer cell apoptosis

In animal models, dammarane sapogenins are able to inhibit cancer cell proliferation. In addition, dammarane sapogenins can kill a very wide range of cancer cells of different origins with varying genetic backgrounds, and can induce apoptosis of cancer cells using a multi-targeting and multidimensional approach.

1.1 Dammarane sapogenines inhibit tumor growth in animal models

To demonstrate the therapeutic efficacy of dammarane sapogenines, one must test it on animal tumor models before use on patients. An example is shown in fig. 1. Fig. 1 shows result of an experiment that used animals bearing malignant brain tumors. In this study, malignant glioma cells were implanted in the brain. Control animals only received saline while the experimental groups received dammarane sapogenins containing agent orally for 10 days. The results are shown with keplain-Meior surviving curves. The x-axis represents survival days and the y-axis is the percentage of animals that survived on each day. These survival curves show that animals in the control group all died within 24 days while 40% animals treated with dammarane sapogenins containing agent in the dose group 25mg/kg survived. In addition, even at a low dosage, the animals lived longer compared to the control group, demonstrated by a right shift of the survival curve.

As shown in fig. 2, tumor sizes of dammarane sapogenins treated animals were much smaller than in the control group suggesting an inhibition of tumor growth. A similar tumor inhibitory effect was also seen in prostate cancer and pancreatic cancer animal models.

Dammarane sapogenins can kill a very wide range of cancer cells of different origins with varying genetic backgrounds

Dammarane sapogenins and derivative compounds are effective against a very wide spectrum of cancer cell types. Every cancer cell tested can be killed by dammarane sapogenins regardless of tissue origin.

As shown in fig. 3, MCF-7 is a human breast cancer cell line, PC3 is human prostate cancer, SF188 is human brain cancer and 9L is rat brain tumor. All of these cells are responsive to dammarane sapogenins cytotoxicity within a narrow dose range. In addition, dammarane sapogenins also induce apoptosis in cancer cells of different genetic background.

Fig. 4 depicts an example where two types of brain tumor cells were treated with dammarane sapogenins. These two types of tumor cells had different genetic backgrounds, in particular, SF188 and U87 brain cancer cells lack two important genes termed p53 and PTEN, respectively. The p53 gene is a gene expression protein; normal expression of p53 plays an important role in cell cycle control and apoptosis. Mutation in p53 not only leads to cell transformation, but also confers resistance to chemotherapy since many anti-cancer drugs rely on normal functions of p53 for their therapeutic effects.

Mutation in the PTEN gene is also commonly seen in cancer cells. PTEN can regulate the survival pathway within cells by decreasing Akt activation. Scientists have found that lacking the PTEN gene may lead to the persistent patency of the intracellular survival pathway, conferring resistance against a variety of therapies. It is therefore important to note that dammarane sapogenins and its analogs can destroy cancer cells independent of their p53 and PTEN genetic status.

Dammarane sapogenins의 주요 항 암 특성Dammarane sapogenins 다중 대상 지정 및 다차원 접근 방식을 통해 다음 경로 통해 암 세포에 따라 행동 합니다.Dammarane sapogenins 암 확산을 체포 하 고 여러 메커니즘을 통해 암 세포 apoptosis 유도잠재적인 chemosensitizers와 Dammarane sapogeninsDammarane sapogenins는 잠재적인 암 예방 에이전트1. Dammarane sapogenins 암 확산을 체포 하 고 암 세포 apoptosis 유도동물 모델에서 dammarane sapogenins 암 세포 증식 억제 수 있습니다. 또한, dammarane sapogenins 매우 넓은 범위의 다양 한 유전적 배경 가진 다른 출처의 암 세포를 죽 일 수 및 다중 대상 지정 및 다차원 접근을 사용 하 여 암 세포의 apoptosis를 유도할 수 있다.1.1 Dammarane sapogenines 동물 모델에서 종양의 성장 억제Dammarane sapogenines의 치료 효능을 입증 한 동물 종양 모델 환자에는 사용 하기 전에 테스트 해야 합니다. 예를 들어 그림 1에 표시 됩니다. 그림 1은 사용 하는 악성 뇌종양 베어링 동물 실험의 결과 보여준다. 이 연구에서 악성 glioma 셀 뇌에 이식 했다. 제어 동물 실험 그룹 받은 dammarane sapogenins 구두로 10 일에 대 한 에이전트를 포함 하는 동안에 염 분을 받았다. 결과 keplain-Meior 살아남은 커브로 표시 됩니다. X 축 생존 일 나타내고 y 각 하루에 살아 있는 동물의 백분율입니다. 이러한 생존 곡선 표시 모든 컨트롤 그룹에 있는 동물 동물 치료 복용량에 dammarane sapogenins 포함 된 에이전트 40% 그룹 25 mg/kg 살아남았다는 동안 24 일 이내 사망. 또한, 낮은 복용량에도 동물 생존 곡선의 오른쪽 시프트 여 제어 그룹에 비해 더 이상 살 았습니다.그림 2에서 보는 바와 같이, dammarane sapogenins 치료 동물의 종양 크기의 종양 성장 저해 제안 컨트롤 그룹에 있는 것 보다 훨씬 더 했다. 비슷한 종양 금지 효과 또한 전립선 암 및 췌 장 암 동물 모델에서 보였다.Dammarane sapogenins 매우 넓은 범위의 다양 한 유전적 배경을 가진 다른 출처의 암 세포를 죽 일 수 있다Dammarane sapogenins 및 파생 화합물은 암 세포 종류의 매우 넓은 스펙트럼에 대 한 효과적입니다. 테스트 모든 암 세포 조직 원산지에 관계 없이 dammarane sapogenins에 의해 살해 수 있습니다.그림 3에서 보는 바와 같이, MCF-7은 인간의 유방암 암 세포 선, PC3 인간의 전립선 암, sf188은 인간의 뇌 암 이며 9 L 쥐 뇌 종양. 이러한 셀 모두 범위 내에 좁은 복용량 dammarane sapogenins cytotoxicity에 반응 합니다. 또한, dammarane sapogenins는 또한 다른 유전자 배경의 암 세포의 apoptosis 유도.그림 4 뇌 종양 세포의 두 종류 dammarane sapogenins로 취급 했다 예를 보여 줍니다. 종양 세포의 이러한 두 종류 했다 다른 유전적 배경, 특히, SF188 및 U87 뇌 암 세포 라고 p 53과 PTEN, 각각의 중요 한 유전자 두 개 부족. P53 유전자는 유전자 식 단백질; p53 정상적인 표현의 apoptosis와 세포 주기 제어에서 중요 한 역할을 합니다. P53 돌연변이 셀 변환 리드 뿐만 아니라 또한 때문에 그들의 치료 효과 대 한 p53의 정상적인 기능에 의존 하는 많은 항 암 약물 저항 화학 요법을 제공 합니다.PTEN 유전자의 돌연변이 또한 일반적으로 암 세포에서 볼 수 있다. PTEN는 감소 하는 Akt 활성화 하 여 셀 내에서 생존 통로 조절할 수 있습니다. 과학자는 PTEN 유전자 부족 이어질 수 있습니다 intracellular 생존 통로의 영구 patency 다양 한 요법에 대 한 저항을 부여 발견 했다. 그것은 따라서 그 dammarane sapogenins 메모 하는 것이 중요 하 고 자사의 매우 유사 그들의 p 53과 PTEN 유전자 상태 독립적 암 세포를 파괴할 수 있다.

.3 Dammarane sapogenins induce cancer cell apoptosis through multiple mechanisms

Apoptosis is a special form of cell death, also named programmed cell death. Fig. 5 shows a typical microphotograph of apoptotic cells, where clusters of small vesicles (apoptotic bodies) are seen in treated cancer cells. Dammarane sapogenins and derivatives may activate a series of enzymes inside cells in an orderly fashion and resulting in cancer death through activating apoptosis pathways.

As shown in fig. 6, dammarane sapogenins react with cancer cells and initiate the following mechanisms simultaneously to cause cancer apoptosis.

activates multiple caspases and induces cancer cell apoptosis

Dammarane sapogenins raise high levels of free radicals inside cancer cells to cause apoptosis

inhibit the process of Akt phosphorylation, and shut down the survival pathway of cancer cells

All of the above mechanisms can lead cancer cells to apoptosis. If all these three mechanisms work together, the apoptotic process could be speed up. These mechanisms are described below.

1.3 Dammarane sapogenins 여러 메커니즘을 통해 암 세포 apoptosis 유도Apoptosis은 프로그래밍 된 세포 죽음 이라는 세포 죽음의 특별 한 형태 이다. 그림 5 클러스터 작은 vesicles (apoptotic 시체)의 치료 암 세포에서 볼 수 있습니다 어디 apoptotic 세포의 일반적인 microphotograph를 보여 줍니다. Dammarane sapogenins 및 파생 셀 일사불란에서 하 고 apoptosis 경로 활성화를 통해 암 죽음의 결과로 내부의 효소의 시리즈를 활성화할 수 있다.그림 6에서 보는 바와 같이, dammarane sapogenins 암 세포 반응 하 고 동시에 암 apoptosis를 원인으로 하는 다음과 같은 메커니즘을 시작 합니다.여러 caspases 활성화 하 고 암 세포 apoptosis 유도Dammarane sapogenins apoptosis를 암 세포 안에 자유 래 디 칼의 높은 수준을 인상합니다Akt 인 산화 과정을 억제 하 고 암 세포의 생존 통로를 종료합니다모든 위의 메커니즘 apoptosis 암 세포 이어질 수 있습니다. 이러한 세 가지 메커니즘을 모두 함께 작동 하는 경우 apoptotic 프로세스는 최대 속도 될 수 있습니다. 이러한 메커니즘에 대 한 설명입니다.

Dammarane sapogenins activate multiple caspases and induce cancer cell apoptosis

Fig. 7 is a diagram of a signal transfer pathway in cells that carries a death signal initiating apoptosis. In this particular pathway, a group of enzymes known as caspases play crucial roles.

Caspases represent is a group of enzymes, which can initiate and execute apoptosis. Caspases induce abnormal cells to apoptosis through a cascade of internal signalling. As shown in fig.7, caspase 8 is an upstream player that transfers the initial death signal to caspase 3, or 6 or 7. Cytochrome C and caspase 9 play similar roles as caspase 8 as initiators to transfer the death message. Mutations in cancer cells often result in interruption of those signal transduction pathways to allow cancer cells to survive in the presence of death signals initiated with various anti-cancer drugs or therapies. Interestingly, sufficient evidence has demonstrated that dammarane sapogenins activate all of the caspases tested in many cancer cells in an almost simultaneous fashion including caspase 8, 9 and caspase 3, 6 and 7, the so-called death executors. Thus, for the mechanism involving caspases, dammarane sapogenins do not require any particular upstream caspase (caspase 8, 9) and are capable of “short-cutting” the death signal pathway to directly activate caspase 3, 6 or 7 to cause cancer cell death

Dammarane sapogenins 여러 caspases 활성화 하 고 암 세포 apoptosis 유도그림 7은 셀에 apoptosis 시작 죽음 신호를 운반 하는 신호 전송 통로의 다이어그램입니다. 이 특정 통로에서 caspases 라고도 하는 효소의 그룹 플레이 중요 한 역할.Caspases 대표 효소, 시작 하 고 apoptosis를 실행할 수 있는 그룹입니다. Caspases 비정상적인 세포 내부 신호의 계단식 통해 apoptosis 유도 합니다. Fig.7와 같이 caspase 8는 caspase 3, 6 또는 7로 초기 죽음 신호를 전송 하는 업스트림 선수 이다. 시 토 크롬 C와 caspase 9 죽음 메시지를 전송 하는 초기자로 caspase 8와 비슷한 역할을 재생. 암 세포의 돌연변이 종종 그 신호 변환 통로 암 세포 죽음 신호 다양 한 항 암 약물 이나 치료 시작의 존재에서 살아남기 위해 수 있도록 중단 결과. 흥미롭게도, 충분 한 증거가 거의 동시 패션 caspase 8, 9, 3, 6, 7, 소위 죽음 실행자 caspase 등 많은 암 세포에서 테스트 caspases의 모든 dammarane sapogenins에서 활성화 하는 시연 하고있다. 따라서, 관련 caspases 메커니즘에 대 한 dammarane sapogenins 어떤 특정 업스트림 caspase (caspase 8, 9)를 필요 하지 않습니다 고 할 수 있다 "짧은-절단" 직접 caspase 3, 6 또는 7 원인 암 세포의 죽음을 활성화 하는 죽음 신호 통로

Dammarane sapogenins can also induce cancer apoptosis WITHOUT caspases

In some cancer cells, the caspase mechanism is not operative. To induce apoptosis, other mechanisms must be utilized.

Dammarane sapogenins raise high levels of free radicals inside cancer cells causing apoptosis.

Current studies demonstrated that dammarane sapogenins are able to induce cancer cell apoptosis by generation of high levels of free radicals. It is well-known that free radicals may stimulate multiple genes and turn on a number of apoptosis pathways including caspase-dependent and caspase-independent mechanisms.

In our experiment, after treating cancer cells with dammarane sapogenins for 1 hour, most of the cancer cells generated high levels of free radicals

Dammarane sapogenins도 암 apoptosis 없이 caspases을 일으킬 수 있습니다.일부 암 셀, caspase 메커니즘 요원 하지 않습니다. Apoptosis 유도, 다른 메커니즘을 활용 해야 합니다.Dammarane sapogenins apoptosis 유발 암 세포 안에 자유 래 디 칼의 높은 수준을 올립니다.현재 연구 dammarane sapogenins 높은 수준의 자유 래 디 칼의 세대에 의해 암 세포 apoptosis 유도 수 있습니다 시연 했다. 그것은 잘 알려진 자유 래 디 칼 수 있습니다 여러 유전자를 자극 하 고 caspase 종속 및 caspase 독립적인 메커니즘을 포함 한 apoptosis 경로 수를 설정 합니다.1 시간 동안 dammarane sapogenins와 함께 암 세포 치료 후 우리의 실험에서 암 세포의 가장 높은 수준의 자유 래 디 칼 생성.

Dammarane sapogenins inhibit Akt phosphorylation and hinder the cancer cell survival pathway

Cancer cells are constantly under tremendous stress such as from attack by the patient's own immune system, and various anti-cancer drugs and therapies. It has been found that cancer cells are able to utilize a survival mechanism existing in every cancer cell to defend themselves from those insults. In normal cells, the survival pathway is usually turned off and is only transiently enabled when the cell is under stress. However, cancer cells are capable of maintaining the survival pathway active by disabling some controlling element such as the PTEN gene.

Akt is an anti-apoptotic enzyme that keeps this survival pathway patent and resists all kinds of anti-cancer therapies. It is therefore proposed that one may kill cancer cells by simply turning off the survival pathway. One way to turn off the pathway is through regulating the activity of Akt. Akt is activated through the process of phosphorylation. Activated Akt may enhance the proliferation of cancer cells, and also can inhibit apoptosis. Therefore, Akt plays a pivotal role in cancer cell survival.

Normal PTEN decreases Akt activity resulting in increased levels of apoptosis. In contrast, mutation of PTEN is associated with increased levels of Akt, and may hinder the apoptosis of cancer cells.

Dr. William Jia’s laboratory at the University of British Columbia recently discovered that dammarane sapogenins and analogs can effectively inhibit the survival pathway in PTEN negative cancer cells, in which this pathway is constitutively active. The results showed that when tumor cells were treated with dammarane sapogenins, the levels of phosphorylated Akt were substantially reduced. Furthermore, dammarane sapogenins can even shut off the production of Akt in some cancer cells, therefore completely disabling the survival mechanism in those cancer cells.

Dammarane sapogenins Akt 인 산화를 억제 하 고 암 세포 생존 통로 방해암 세포는 끊임없이 환자 자신의 면역 시스템, 그리고 다양 한 항 암 약물 및 치료에 의해 공격에서와 같은 엄청난 스트레스를 받고 있습니다. 그것은 암 세포 그 모욕에서 스스로 방어 하기 위해 모든 암 세포에 존재 하는 생존 메커니즘을 이용할 수 있다 발견 되었습니다. 정상 세포의 생존 통로 일반적으로 해제 하 고 셀이 스트레스만 transiently 활성화 됩니다. 그러나 암 세포 생존 통로 PTEN 유전자와 같은 일부 제어 요소를 비활성화 하 여 활성 유지 할 수 있습니다.Akt이 생존 통로 특허 유지 하 고 항 암 치료의 모든 종류를 저항 하는 안티-apoptotic 효소 이다. 따라서 하나의 단순히 생존 통로 해제 하 여 암 세포를 죽 일 수 있습니다 제안 했다. 통로 해제 하는 한 가지 방법은 Akt 활동 규제를 통해 이다. Akt 인 산화 과정을 통해 활성화 됩니다. 활성화 된 Akt 암 세포의 확산을 향상 시킬 수 있습니다 그리고 또한 apoptosis를 억제 수 있습니다. 따라서, Akt 암 세포 생존에 중추적인 역할을 한다.보통 PTEN Akt 활동을 apoptosis 증가 수준의 결과 줄입니다. 대조적으로, PTEN의 돌연변이 Akt, 증가 수준에 연결 하 고 암 세포의 apoptosis를 방해할 수 있습니다.닥터 윌리엄 Jia 실험실 브리티시 컬럼비아 대학에서 최근에 dammarane sapogenins 및 유사 체는이 통로 constitutively 활성 PTEN 부정적인 암 세포의 생존 통로 억제 효과적으로 수 발견 했다. 결과 종양 세포 dammarane sapogenins와 치료를 하는 경우 phosphorylated Akt 수준의 감소 실질적으로 했다 보였다. 또한, dammarane sapogenins 수 심지어 껐 Akt 일부 암 세포에 따라서 그 암 세포의 생존 메커니즘을 완전히 억제의 생산.

2. Dammarane sapogenins as a potential chemosensitizer

Cancer cells are often resistant to chemotherapy agents. This can be inherited due to genetic background or can be acquired during the course of chemotherapy. The mechanisms for cancer drug resistance are complex including abnormalities in apoptosis pathways and a constitutively active survival pathway. Dammarane sapogenins can work with other anti-cancer agents to enhance the efficacy of treatment and overcome the multidrug resistance of cancer cells to chemotherapy through the following mechanisms

2. Dammarane sapogenins 잠재적인 chemosensitizer로암 세포 화학요법 에이전트에 저항 많습니다. 이 유전 배경으로 인해 상속 될 수 있습니다 또는 화학요법 과정 취득 하실 수 있습니다. 암 약물 내성에 대 한 메커니즘은 apoptosis 경로 및 constitutively 활성 생존 통로에 종양 등 복잡 합니다. Dammarane sapogenins 다른 항 암 치료의 효능을 강화 하 고 다음과 같은 메커니즘을 통해 화학요법에 암 세포의 multidrug 저항을 극복 하 고 에이전트와 함께 일할 수 있습니다

.1 Dammarane sapogenins can inhibit P-gp protein

P-gp protein is located in the cancer cell membrane and functions as a pump that continuously pumps out any anti-cancer drugs from the inside of cancer cells. Thus, P-gp lowers the amount of drug inside of the preventing killing. Among all of the other drug resistant mechanisms, over-production of P-gp protein by cancer cells is one of the most important.

Studies in Dr. William Jia’s lab have demonstrated that dammarane sapogenins can effectively inhibit the function of P-gp to allowing much more drugs accumulation inside cancer cells. This is illustrated in fig. 9. The two panels are microphotographs of multidrug resistant human breast cancer cells. To test the activity of P-gp, the cells were incubated with a special dye that is florescent outside but becomes florescent once accumulated inside of cells. Fig. 9a shows cells treated with the dye only and fig. 9b are cells treated with dammarane sapogenins for 15 min before adding the dye. Clearly, dammarane sapogenins treated cells had high levels of dye accumulated inside of cells making every cell light up compared to the untreated cells. These results indicate that dammarane sapogenins can effectively disable the function of P-gp, which allows higher levels of chemotherapy drugs to accumulate inside of cancer cells to enhance the therapeutic efficacy.

1 Dammarane sapogenins P gp 단백질을 억제할 수 있습니다P-gp 단백질은 펌프는 지속적으로 펌프 암 세포의 내부에서 항 암 약물 밖으로 암 세포 멤브레인 및 기능에 있습니다. 따라서, P-gp 마약 방지 살해의 안쪽의 금액을 낮춘 다. 모든 다른 마약 방지 메커니즘 중 over-production 암 세포에 의해 P gp 단백질의 가장 중요 한 중 하나입니다.닥터 윌리엄 Jia 연구소에서 연구 dammarane sapogenins 암 세포 안에 더 많은 약물 축적을 수 있도록 P gp의 기능을 억제 효과적으로 수 증명 하고있다. 이 그림 9에 나와 있습니다. 두 개의 패널 multidrug 내성 인간의 유방암 세포의 microphotographs 있다. P-gp의 활동을 테스트 하려면 셀 외부 형광등은 하지만 셀 내부에 축적 되 면 형광 특수 염료와 incubated 했다. 그림 9a 셀만 염료로 치료 되며 그림 9b 염료를 추가 하기 전에 15 분 동안 dammarane sapogenins와 함께 치료 하는 셀을 표시 합니다. 분명히, dammarane sapogenins 치료 셀 높은 수준의 염료 모든 셀 빛을 치료 셀에 비해 만드는 셀 내부에 축적 했다. 이러한 결과 dammarane sapogenins P-gp를, 화학 요법 약물 치료 효능을 향상 시키는 암 세포의 안에 축적의 높은 수준을 허용 하는 기능을 해제할 수 있습니다 효과적으로 나타냅니다.

2.2 Dammarane sapogenins work synergistically with chemotherapeutic agents and enhance its efficacy

Dammarane sapogenins not only can act alone to induce apoptosis but can also work synergistically to enhance the efficacy of chemotherapeutic agents. Furthermore, dammarane sapogenins can induce apoptosis and block the survival pathway to enhance cytotoxicity of chemotherapeutic agents to cancer cells

2.2 Dammarane sapogenins 바디로 화학요법 에이전트 작업과 그 효능 향상Dammarane sapogenins 뿐만 아니라 혼자 apoptosis 유도 하는 역할을 수 있지만 바디로 화학요법 에이전트의 효능을 향상 시키기 위해 사용할 수 있습니다. Dammarane sapogenins 수 apoptosis 유도 하 고 암 세포 화학요법 에이전트의 cytotoxicity를 강화 하는 생존 통로 차단 하는 또한,

Dammarane sapogenins versus Taxol

In this experiment, human breast cancer cells with high levels of P-gp were divided into three groups. One group was treated with a common chemotherapy drug Taxol alone, another two groups are treated with Taxol in combination with different doses of dammarane sapogenins containing agent. As shown in Fig.10, multidrug resistant cancer cells required as high as 100uM Taxol to kill all cells when applied alone. However, in the presence of dammarane sapogenins, 1/10 of the effective Taxol dose was enough to achieve a 100% kill. In another words, dammarane sapogenins enhanced the efficiency of Taxol 10-fold.

Taxol 대 Dammarane sapogenins이 실험에서 인간의 유방암 세포 P gp의 높은 수준 3 그룹으로 나눠 지었다. 하나의 그룹은 공통 화학 요법 약물 Taxol 혼자 치료, 다른 두 그룹 Taxol과 에이전트를 포함 하는 dammarane sapogenins의 다른 복용량을 함께에서 처리 됩니다. Fig.10와 같이 multidrug 내성 암 세포 100uM Taxol 높은 혼자 적용 하는 경우 모든 셀을 죽 일 필요 합니다. 그러나, dammarane sapogenins의 존재에 효과적인 Taxol 복용량의 1/10 100 %kill 달성 하기 충분 했다. 다른 단어에서 dammarane sapogenins 갖춰지지 Taxol 효율성 향상.

Dammarane sapogenins versus Gemzar

Fig. 11 shows an example of pancreatic cancer. Gemzar is the first line chemotherapeutic drug for this disease. In this case, pancreatic cancer cells were treated with Gemzar alone and showed 40% cell death (left three columns). In the presence of dammarane sapogenins, 90% of cancer cells were killed using the same dose of Gemzar, demonstrating a significant enhancing effect.

Dammarane sapogenins Gemzar 대그림 11은 췌장암의 예를 보여줍니다. Gemzar은이 질병에 대 한 첫 번째 라인 화학요법 약 이다. 이 경우 Gemzar 것으로 나타났다 고 혼자 40% 세포 죽음 (왼쪽 세 열) 췌장암 세포 치료 했다. Dammarane sapogenins의 존재에서 암 세포의 90%는 상당한 개선 효과 발휘 하는 Gemzar의 동일한 복용량을 사용 하 여 사망 했다.

3 Dammarane sapogenins can influence the metabolism of P450s and maintain a higher level of anti-cancer drugs

Dammarane sapogenins may potentially increase the effective dose of drugs in our body by influencing the drug metabolizing system in the liver. Most drugs are metabolized by a group of enzymes in the liver called P450s. the activity of P450s determines how rapidly a drug is cleared from our body. While P450s are important to prevent drug induced toxicity, they can also reduce the efficacy of a drug if cleared by the enzymes too soon. Interestingly, dammarane sapogenins have been found to interact with some P450s. In particular, they inhibits the metabolic activity of CYP3A4, 2C9, 2C19, and 2B6, enzymes commonly involved in metabolism of many anti-cancer drugs.

However, the inhibitory effect of dammarane sapogenins also raises a concern when using it together with other drugs. This is because:

Some anti-cancer drugs rely on P450s to metabolize them into effective compounds. In those cases, dammarane sapogenins cannot be used

When dammarane sapogenins are used together with anti-cancer drugs, they may increase the side-effects of that drug at its original dose

Therefore, dammarane sapogenins should be used with caution in the presence of other chemotherapeutic drugs. Clinically, it is suggested to avoid taking both at the same time

.3 Dammarane sapogenins p450s의 신진 대사에 영향을 미칠 수 및 항 암 약물의 높은 수준을 유지합니다Dammarane sapogenins metabolizing 시스템 간에서 약물에 영향을 미치는 여 우리의 신체에서 약물의 효과적인 복용량을 높일 수 있습니다. 간에서 효소의 그룹에 의해 대부분의 약물은 metabolized 라는 P450s. p450s의 활동 결정 얼마나 빠르게 마약 우리의 신체에서 지워집니다. P450s 유도 약물 독성을 방지 하기 위해 중요 한 동안, 너무 빨리 효소에 의해 허가 하는 경우 약물의 효능도 줄일 수 있습니다. 흥미롭게도, dammarane sapogenins 발견 되었습니다 일부 p450s와 상호 작용 합니다. 특히, 그들은 CYP3A4, 2 C 9, 2 C 19, 및 2B6, 일반적으로 많은 항 암 약물의 대사 관련된 효소의 신진 대사 활동을 억제 한다.그러나, dammarane sapogenins의 금지 효과 또한 발생 우려 다른 약물과 함께 사용 하는 경우. 이것은 때문 이다:일부 항 암 약물 P450s 효과적인 화합물으로 대사에 의존 합니다. 이러한 경우에 dammarane sapogenins는 사용할 수 없습니다.Dammarane sapogenins 항 암 약물과 함께 사용 하는 그들은 원래 복용량에 그 약물의 부작용을 증가 시킬 수 있습니다.따라서, dammarane sapogenins는 다른 화학요법 약물의 존재는 주의 함께 사용 해야 합니다. 임상적으로, 그것은 모두 같은 시간에 복용 하지 않아도 제안

3. Dammarane sapogenins are potential cancer prevention agents

Prevention is the ultimate approach in the battle against cancer. Dammarane sapogenins can be used as a cancer prevention agent bizdemo39650d on the following observations:

1) Dammarane sapogenins arrests the cell cycle in malignant cells and induce differentiation at low concentrations.

2) Dammarane sapogenins inhibit P450s.

3) Dammarane sapogenins inhibit estrogen induced breast cancer growth

3. Dammarane sapogenins는 잠재적인 암 예방 에이전트예방은 암에 대하여 전투에 있는 궁극적인 접근 이다. Dammarane sapogenins 다음 관측에 따라 암 예방 에이전트로 사용할 수 있습니다.1) Dammarane sapogenins 악성 세포의 세포 주기를 체포 하 고 낮은 농도에서 차별화를 유도 합니다.2) Dammarane sapogenins p450s을 억제 합니다.3) Dammarane sapogenins 스 트로 겐을 유도 유 방 암 성장 억제

3.1 At low concentration, dammarane sapogenins arrests cancer proliferation and induce differentiation

As shown in fig. 12, cancer cells proliferate through cell division. Cell division occurs in a cycle with 4 major stages from G1 phase to S then G2 and finally reaching the mitosis M phase.

Numerous studies have shown that dammarane sapogenins and derivative compounds can arrest the cell cycle at the G1 phase at low concentrations. In addition, at low concentrations, dammarane sapogenins induce

malignant cell differentiation to the benign form and eventually cause those cells to die with prolonged treatment. Since cancer develops from a single abnormal cell, long term, low dose use of dammarane sapogenins may prevent any potential cancerous cells from growing into a tumor. Actually, in early studies of Korean ginseng, which contain higher levels of dammarane sapogenin-like compounds have also shown effect of tumor prevention both in animal models and epidemiological studies was demonstrated.

Our data demonstrated that dammarane sapogenins and its related compounds can arrest cancer cells to prevent cell division from further progression. Therefore, cell proliferation was stopped. In addition, when cancer is treated with low concentrations of dammarane sapogenins or its derivatives, malignant cells can transform into the benign form, with no cell division and showing differentiation, typical of normal cells. This is demonstrated in fig.13, where a benign cell shape (Fig. 13b) appeared when the malignant melanoma cells (Fig. 13a) were treated for 48 hours. This figure clearly shows untreated malignant cells growing confluently with irregular, spherical shapes while the treated cells became spindle shaped and were loosely distributed (differentiated form).

3.1 낮은 농도에서 dammarane sapogenins 암 확산을 체포 하 고 차별화를 유도그림 12에서 보는 바와 같이, 암 세포는 세포 분열을 통해 확산. 세포 분열 S 다음 g 2와 마지막으로 유사 분열 M 단계에 도달 g 1 단계에서 4 주요 단계와 사이클에서 발생 합니다.수많은 연구 결과 dammarane sapogenins 및 파생 화합물 낮은 농도에서 g 1 단계에서 셀 사이클을 체포 수 보여왔다. 또한, 낮은 농도에서 dammarane sapogenins 유도악성 세포 분화 양성 형태를 하 고 결국 인해 장기간된 치료와 함께 죽고 그 셀. 이후 암 단일 비정상적인 셀에서 개발, 장기, dammarane sapogenins 사용 하 여 낮은 복용량 종양으로 성장에서 어떤 잠재적인 암 세포를 방지할 수 있습니다. 사실, 한국 인삼의 초기 연구 dammarane sapogenin 같은 화합물의 상부를 포함 하는 동물 모델에서 종양 예방의 효과 또한 표시는 고 역학 연구를 시연 했다.우리의 데이터 dammarane sapogenins 및 관련된 화합물 추가 진행에서 세포 분열을 방지 하기 위해 암 세포를 체포 수 있습니다 시연 했다. 따라서, 세포 증식 중지 되었습니다. 또한, dammarane sapogenins 또는 그 파생 상품의 낮은 농도와 암 처리 악성 세포 세포 분열 및 정상적인 세포의 전형을 보여주는 차별화 양성 형태로 변형할 수 있습니다. Fig.13, 양성 셀 모양 (그림 13b) 악성 흑색 종 세포 (그림 13a) 48 시간 동안 치료를 받았다 때 등장 하는 어디에서이 확인할 수 있습니다. 이 그림은 명확 하 게 치료 셀 되었다 스핀 들 모양의 동안 불규칙, 구형 셰이프와 confluently 성장 치료 악성 세포를 보여줍니다 하 고 느슨하게 분산된 (차별화 된 양식) 했다.

3.2 Dammarane sapogenins may slightly inhibit P450s and slow down the production of carcinogen.

One of the possible mechanisms for the cancer prevention effect by total ginseng extracts shown in the above studies is slight inhibition of P450s in individuals taking ginseng regularly. P450s are a group of enzymes responsible for metabolizing drugs and all the chemicals in our body. Many environmental pro-carcinogens are metabolized by P450s to intermediates that are highly carcinogenic. For example, one group of P450s is particularly active towards Polycyclic Aromatic Hydrocarbons (PAHs), transforming them into reactive products that covalently bind to DNA, a key event in the initiation of carcinogenesis. Similarly, other groups of P450s activate a variety of substances, such as aromatic amines, amides, some naturally occurring chemicals (e.g. aflatoxin B1) and N-nitrosamines into highly mutagenic and carcinogenic agents. Thus a slight inhibition of P450s would slow down the production of those carcinogens to allow effective removal by the body.

While total ginseng extracts have shown some activity in inhibiting P450s, dammarane sapogenins are the first compounds from ginseng identified with strong inhibitory effects on a number of P450 enzymes. There is clear evidence demonstrating that dammarane sapogenins and dammarane sapogenins containing products can inhibit the metabolic activity of some P450s at relatively low concentrations. Since those P450s have been known for their involvement in turning environmental pro-carcinogens into strong carcinogens, inhibiting those enzymes by dammarane sapogenins suggests a potential use of this compound for cancer prevention

3.2 Dammarane sapogenins 약간 p450s를 억제 하 고 발암 물질의 생산 속도가 느려질 수 있습니다.개인 정기적으로 인삼 복용에 p450s의 약간의 저해 총 인삼 추출 물 위의 연구에 의해 암 예방 효과 대 한 가능한 메커니즘 중 하나입니다. P450s 효소 metabolizing 약물과 우리 몸에 있는 모든 화학 물질에 대 한 책임의 그룹입니다. 많은 환경 프로-발암 물질은 고도의 발암 중간체를 p450s에 의해 metabolized 됩니다. 예를 들어, p450s의 한 그룹은 특히 covalently DNA, 발암 개시에서 키 이벤트를 바인딩할 사후 제품으로 변형 Polycyclic 방향족 탄화수소 (PAHs) 쪽으로 활성화 됩니다. 마찬가지로, 다른 그룹 p450s의 다양 한 방향족 아민, amides, 일부 자연스럽 게 기지가 높고 발암 요원으로 화학 물질 (예: aflatoxin B1) 및 N-니트로 발생과 같은 물질을 활성화 합니다. 따라서 p450s의 약간의 저해 시체에 의해 효과적인 제거를 허용 하도록 이러한 발암 물질의 생산 속도가 느려질 것 이다.총 인삼 추출 물 P450s 억제에 몇 가지 활동을 보여왔다, dammarane sapogenins P450 효소의 숫자에 강한 금지 효과 동일시 하는 인삼에서 첫 번째 화합물입니다. Dammarane sapogenins 및 dammarane sapogenins 제품을 포함 하는 비교적 낮은 농도에서 일부 p450s의 신진 대사 활동을 억제할 수 있는 보여주는 분명 한 증거입니다. 때문에 그 P450s 강력한 발암 물질 환경 프로 발암 선회에 자신의 참여에 대 한 알려져 왔다, 암 예방에 대 한이 화합물의 잠재적인 사용 제안 dammarane sapogenins에 의해 그 효소를 억제

3.3 Dammarane sapogenins inhibit estrogen induced breast cancer growth.

In addition to the above general cancer prevention activity of dammarane sapogenins, our recent study demonstrated their usefulness in preventing estrogen-dependent cancer in particular. Estrogen is a female hormone with omportant physiological functions. Promotion of breast cancer carcinogenesis by prolonged exposure to estrogens is well-documented. Furthermore, conclusive epidemiological evidence suggests that hormone replacement therapy for healthy postmenopausal women in western countries is associated with a small but substantial increase in breast cancer risk. Our data showed that dammarane sapogenins compete with estrogen for estrogen receptors. Therefore, they prevent estrogen from binding to the receptors for their tumor stimulating effects. In a human breast cancer animal model, dammarane sapogenins or a dammarane sapogenin containing product completely blocked growth of the tumor even in the presence of high levels of estrogen. In addition, when dammarane sapogenins were used in combination with tamoxifen, a significant enhancement of the effect of the latter on killing breast cancer cells occurred (see fig. 15).

3.3 Dammarane sapogenins 스 트로 겐을 유도 유 방 암 성장 억제.상기 이외에 일반 암 예방 활동 dammarane sapogenins의 우리의 최근의 연구 시연 특히 에스트로겐 종속 암 예방에 그들의 유용 합니다. 에스트로겐은 생리 기능을 omportant 여성 호르몬 이다. 에스트로겐에 장기간된 노출에 의해 유방암 암 발암의 승진은 문서화 합니다. 또한, 결정적인 역학 증거는 서방 국가 있는 건강 한 폐 경기 이후 여성 유방암 위험에서 작지만 상당한 증가와 연결에 대 한 호르몬 대체 요법을 나왔다. 우리의 데이터 dammarane sapogenins 스 트로 겐 수용 체에 대 한 에스트로겐과 경쟁 하는 것으로 나타났다. 따라서, 그들은 그들의 종양 자극 효과 대 한 수용 체를 바인딩에서 에스트로겐 방지. 인간의 유방암 암 동물 모델에서 dammarane sapogenins 또는 dammarane sapogenin 제품을 완전히 포함 하는 에스트로겐의 높은 레벨의 존재에 종양의 성장을 차단. 또한, 데이터 바인딩된 컨트롤을 사춘기를 함께 사용 하는 dammarane sapogenins 했다 때 유 방 암 세포를 죽이 후자의의 효과의 중요 한 향상 (그림 15 참조)를 발생 했습니다.

Toxicity of dammarane sapogenins is extremely low

Acute toxicity study

In order to propose dammarane sapogenins as an anti-cancer therapeutic, the toxicity most be known. The possible toxic effect of dammarane sapogenins has been extensively studied in animals. Briefly, for the acute toxicity test, rats were orally administered a one time dose of dammarane sapogenins containing agent having 51% of dammarane sapogenins (4,000 mg/kg). The animals appeared quiet and less active with eyes closed for 30 minutes following treatment. The drowsiness disappeared in 4 hours following which the activity, diet and water intake returned to normal. No animal died during 7 days of observation and autopsy did not uncover any abnormalities in the heart, liver, spleen, lung, kidney, stomach or the intestine.

Dammarane sapogenins의 독성 매우 낮습니다.급성 독성 연구하기 위해서는 dammarane sapogenins를 제안 하는 제 암 성 치료로, 독성 가장 수 알려져 있다. Dammarane sapogenins의 가능한 독성 효과 동물에 광범위 하 게 공부 하고있다. 간단히, 급성 독성 시험에 대 한 쥐 했다 구두로 관리 한 번 복용량 dammarane sapogenins dammarane sapogenins (4000 mg/kg)의 51%가 에이전트를 포함 합니다. 눈 치료 다음 30 분 동안 폐쇄와 함께 조용 하 고 덜 활성화 등장 하는 동물. 활동, 다이어트, 물 섭취 량 정상으로 반환 하는 4 시간에는 졸음이 사라졌다. 어떤 동물도 관찰의 7 일 동안 사망 하 고 부검 심장, 간, 비장, 폐, 신장, 위장 또는 소장에 어떤 이상이 발견 되지 않았다.

Chronic toxicity study

For the long term toxicity test, animals were orally administered dammarane sapogenins containing agent at high (H) 333.3 mg/kg, medium (M) 131.0 mg/kg and low (L) 51.5 mg/kg dosages respectively. Daily treatment lasted 8 weeks plus a two week post-treatment observation period. Transient hypertrophy in the prostate (187%) and ovary (124%) were found in Group H animals at 24 hours. Similar hypertrophy in the prostate (156%) was found in Group M. However, no hypertrophy was found 2 weeks later. Other minor toxic reactions were only seen in Group H, including drowsiness during week 3 and 4 (back to normal thereafter) and less weight gain (no statistical significance) in the later stage of treatment (week 4-9). Routine blood and organ histological examinations did not show any abnormality in all three groups. Furthermore, blood examination in animals given dammarane sapogenins containing agent have shown no sign of suppression on blood cells (Fig.17,18,19), whereas a common chemotherapy agent Taxol was very toxic to the bone marrow.

만성 독성 연구장기 독성 시험에 대 한 동물 했다 높은 에이전트를 포함 하는 구강 관리 dammarane sapogenins (H) 333.3 mg/kg, 보통 (M) 131.0 mg/kg 및 낮은 (L) 51.5 mg/kg의 복용량 각각. 매일 치료 8 주 + 2 주 후 처리 관찰 기간 동안 지속. 일시적인 비 진 전립선 (187%)과 난소 (124%)에 24 시간에서 그룹 H 동물에서 발견 됐다. 전립선 (156%)에 유사한 비 그룹 M에서 발견 됐다. 그러나, 아무 비는 2 주 후에 발견 됐다. 다른 사소한 독성 반응만 치료 (주 4-9)의 나중 단계에서 (정상 이후)으로 주 3과 4 중 졸음과 적은 체중 (통계적 의미)을 포함 하는 그룹 H에서 본 했다. 일상적인 혈액과 장기 적 시험 모든 세 그룹에서 어떤 비정상적인을 보여주지 않았다. 또한, 에이전트를 포함 하는 dammarane sapogenins 주어진 동물의 혈액 검사가 보여왔다 억제의 흔적이 혈액 세포 (Fig.17,18,19)에 반면 일반적인 화학요법 에이전트 Taxol 골에 매우 독성이 했다.

conclusion

Over the past few years, we have examined dammarane sapogenins for its potential anti-cancer activity and have discovered a number of pharmacological activities of this compound.

1.Dammarane sapogenins can arrest cancer cell proliferation and induce their differentiation into a benign form

2.They can also force cancer cells to enter a special cell death pathway named apoptosis, which is a suicidal program usually disabled in cancer cells

3.Dammarane sapogenins can also block the function of a protein in cancer cells termed P-glycoprotein (P-gp) which is responsible for multi-drug resistance. This latter feature allows dammarane sapogenins to dramatically enhance the efficacy of other chemotherapy agents on drug resistant cancer when used in combination.

4..Dammarane sapogenins may interact with P450s to reduce the production of carcinogens in our body, and therefore may decrease the potential risk of getting cancer.

5.Dammarane sapogenins may compete with the estrogen receptor and decrease tumor growth due to stimulation caused by estrogen

결론

지난 몇 년 동안, 우리는 잠재적인 제 암 성 활동에 대 한 dammarane sapogenins를 검사 하 고이 화합물의 약리 활동의 번호를 발견 했습니다.1. Dammarane sapogenins 수 있습니다 암 세포 증식을 체포 하 고 양성 양식으로 그들의 분화를 유도2. 그들은 또한 암 세포 자살 프로그램이 일반적으로 암 세포에서 비활성화 apoptosis 라는 특별 한 세포 죽음 통로 입력 강제로 수 있습니다.3. Dammarane sapogenins 또한 불리는 P-glycoprotein (P-gp) 후천성 저항에 대 한 책임은 암 세포에 있는 단백질의 기능을 차단할 수 있습니다. 이 후자의 기능은 dammarane sapogenins를 극적으로 다른 화학요법 에이전트 조합에서 사용 될 때 약물 내성 암에 효능을 향상 시킬 수 있습니다.4..Dammarane sapogenins P450s 우리의 몸, 발암 물질의 생산을 줄이기 위해 작용할 수 및 따라서 암을 얻기의 잠재적인 위험을 줄일 수 있습니다.5. Dammarane sapogenins 에스트로겐 수용 체와 경쟁 하 고 에스트로겐에 의해 발생 하는 자극으로 인해 종양의 성장을 줄일 수 있습니다.